DARPP-32リン酸化調節

a. グルタミン酸によるDARPP-32リン酸化調節
NMDA受容体、AMPA受容体の活性化は細胞内Ca²⁺流入を介してカルシニューリンを活性化し、DARPP-32 Thr34残基の脱リン酸化を促進する。また、NMDA受容体、AMPA受容体はCa²⁺依存性にPP-2Aを活性化し、PP-2AによるThr75残基脱リン酸化を促進する。代謝型グルタミン酸受容体 mGluRは、グループI（mGluR1、mGluR5）、グループII（mGluR2、mGluR3）、グループIII（mGluR4、mGluR6、mGluR7、mGluR8）に分類される。線条体において、mGluR5はMAPキナーゼ（ERK）依存性にアデノシンA2A受容体作用を増強し、DARPP-32 Thr34残基のリン酸化を促進する。また、グループI mGluRはDARPP-32 Thr75残基およびSer130残基のリン酸化を促進する。

グルタミン酸の中心的作用は、NMDA/AMPA受容体を介したカルシニューリンによるDARPP-32 Thr34残基脱リン酸化であり、ドーパミンD1作用に拮抗的に作用する。しかし、他のグルタミン酸作用はドーパミンD1作用の増強にも抑制にも作用する。グルタミン酸作用の全体像を把握するために、マウス線条体スライスを用いてDARPP-32リン酸化解析を行った（図）。グルタミン酸は、(1) NMDA―AMPA―mGlu5受容体/nNOS/NO/cGMP/PKGカスケード（Thr34↑）、(2) NMDA―AMPA受容体/Ca2+/カルシニューリン（PP-2B）カスケード（Thr34↓）、(3) mGlu5受容体/PLC/ERKカスケード（Thr34↑）、(4) NMDA-AMPA受容体/Ca²⁺/PP-2Aカスケード（Thr75↓）、(5) mGlu1受容体/PLC/CK1/Cdk5カスケード（Thr75↑）といった少なくとも５つの情報伝達系を活性化し、DARPP-32リン酸化を調節している。
b. アセチルコリンによるDARPP-32リン酸化調節
ニコチン性アセチルコリン受容体 (nAChR) は中枢神経系では主として神経終末に発現し、神経伝達物質の放出を調節することが知られている。線条体ではドーパミン作動性神経終末には α4β2* nAChR が、グルタミン酸作動性神経終末には α7 nAChR が発現しており、それぞれドーパミン、グルタミン酸の放出を促進している。nAChR を介するドーパミン放出はパーキンソン病の病態と密接に関わっており、喫煙者ではパーキンソン病の発症率が低く、ニコチンはパーキンソン病に対して治療効果を示すことが知られている。　線条体スライスを用いたニコチン作用の解析により、(1) 高濃度ニコチン (100 μM)はα4β2* nAChRとα7 nAChRを活性化しその相乗作用によりドーパミン放出を促進する結果、ドーパミンD1シグナリングを増強すること、(2) 低濃度ニコチン(1 μM)は α4β2* nAChRのみを活性化し、α4β2* nAChR刺激により放出されたドーパミンがドーパミンD2シグナリグを増強することを報告した。

c. アデノシンによるDARPP-32リン酸化調節
線条体にはアデノシンA2A受容体、A1受容体が多く発現している。特に、アデノシンA2A受容体は間接路線条体神経（線条体より淡蒼球に投射）に選択的に発現し、Golfαを介してアデニル酸シクラーゼ活性、cAMP産生、PKA活性を促進し、間接路線条体神経のDARPP-32 Thr34残基リン酸化を促進する。このアデノシンA2A受容体作用はドーパミンD2受容体作用と拮抗し、パーキンソン病の長期L-DOPA投与症候群におけるジスキネジアとの関連が注目を集めている。　線条体におけるアデノシンA1受容体作用を、DARPP-32 Thr34残基リン酸化を指標として解析した。直接路線条体神経（線条体より黒質に投射）では、アデノシンA1受容体はGiを介してドーパミンD1受容体/Golfα/アデニル酸シクラーゼ/cAMP/PKA/DARPP-32情報伝達系を抑制した。間接路線条体神経では、アデノシンA1受容体は2相性のDARPP-32リン酸化調節作用を示した。初期作用として、アデノシンA1受容体がドーパミン神経終末においてドーパミン放出を抑制するためD2受容体活性が低下し、一過性のDARPP-32リン酸化促進作用を認めた。次に、アデノシンA1受容体はGiを介してアデノシンA2A受容体/Golfα/アデニル酸シクラーゼ/cAMP/PKA/DARPP-32情報伝達系を抑制した。これらの結果より、アデノシンA1受容体はドーパミンD1受容体、D2受容体、アデノシンA2A受容体の機能を調節し、直接路と間接路投射神経の出力およびそのバランスを調節していると考えられる。