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研究概要【病理部門】
主研究者：矢野博久，中島 収
IFN-αや IFN-βなどの I型IFNは、抗ウイルス作用、増殖抑制効果、種々の免疫調節作用などの様々な生理活性が明らかにされており、臨床的には、日本では C型慢性肝炎などの治療などウイルス性疾患の治療や、腎癌や白血病などの悪性疾患の治療薬として使用されている。また、慢性ウイルス性肝炎の患者に対して I型IFNを投与すると有意に発癌が抑制される事、あるいは治療後の再発が抑制されることが報告されている。我々はこれまで、５種類の I型IFN製剤の肝癌細胞株に対する直接的増殖抑制作用について検討を行ってきた。今回それらの IFN製剤の抗腫瘍効果に関して比較検討を行ったまとめを以下に紹介する。
Pathology Division Overview of Research Activity
Hirohisa Yano, M. D., Ph. D., Osamu Nakashima, M. D., Ph. D.
Type I IFNs, such as IFN-α and IFN-β, are known to possess various biological activities in addi-tion to anti-viral effects, e.g., antiproliferative activity and immunoregulatory activity. In clinical applications, IFNs have been used in the treatment of viral diseases, such as chronic hepatitis C, and malignant diseases including renal cancer and leukemia. Recently, type I IFNs have been shown to possess highly suppressive effects on hepatocellular carcinogenesis and on the recurrence of HCC after curative treatment in the patients with virus-related chronic hepatitis. We have been studying the anti-proliferative effects of 5 type I IFN preparations (e.g., BALL-1 lymphoblastoid IFN-α (OIF(R)), consensus IFN-α (Advaferon(R)), pegylated IFN-α2b (PeGIntron(R)), IFN-α2b (Intron(R)A), IFN-4β (FeRRON(R)) on liver cancer cells in vitro and in vivo for several years. Here, I would like to summarize the results of a comparison of the anti-tumor effects of these 5 IFN preparations in vitro and in vivo.
インターフェロンの肝発癌における
抑制作用の実験的検討
我々は、ヒト肝癌細胞株に対するⅠ型インターフェロン（ IFN）の増殖抑制効果及び増殖抑制の機序について in vitro及び in vivoで検討した。我々は、 C型慢性肝炎の治療に使用されている５種類のⅠ型 IFN製剤（ペグ化 IFNあるいは非ペグ化 IFN-α、 IFN-β）の 13種類の肝癌細胞株に対する増殖抑制作用を in vitroにおいて検討した。更に、肝癌細胞をヌードマウスに移植した後、種々の濃度の IFN製剤を皮下に投与し、抗腫瘍効果を検討した。その結果、 IFN製剤の種類により増殖抑制効果は異なっており、 in vitroでは、 IFN-βが最も強い作用を示すことが明らかになった。アポトーシスの誘導を伴うあるいは伴わない細胞周期の G1、S、G2/M期での細胞周期進行停止の誘導が IFNの作用メカニズムであることが判明した。 IFN製剤は、 in vivoのおいて、アポトーシスを誘導することにより濃度依存性に腫瘍体積及び重量の減少を誘導し、慢性 C型肝炎の治療に用いる臨床量でも効果的に腫瘍の増殖を抑制した。ペグ化 IFNの抗腫瘍効果は、非ペグ化製剤に比べ有意に強力であった。結論として、これらの結果からペグ化 IFN製剤の肝細胞癌の発癌予防や治療に対する応用の可能性が示唆された。
Inhibitory function of interferon on hepatocarcinogenesis
We examined the growth inhibitory effect and the mechanism of action of type I IFN in human liver cancer cell lines in vitro and in vivo. We examined the growth inhibitory effect of 5 types of type I IFN preparations (e.g., pegylated, non-pegylated IFN-α, and IFN-β) used for the treatment of chronic hepa-titis C in 13 liver cancer cell lines in vitro. After liver cancer cells were transplanted into nude mice, vari-ous doses of IFN preparations were subcutaneously administered, and the anti-tumor effects were exam-ined. The growth inhibitory effect of each preparation was different, but IFN-β expressed the strongest effects in vitro. Induction of inhibition of cell cycle progression at the G1, S, or G2/M phase with or with-out apoptosis was the mechanism of action of IFN. IFN preparations induced a dose-dependent decrease in tumor volume and weight by inducing tumor cell apoptosis in vivo, and the tumor growth was effective-ly suppressed even at the clinical dose for chronic hepatitis C treatment. The anti-tumor effect of pegylated IFN was significantly stronger than that of non-pegylated IFN. In conclusion, the data suggest a potential clinical application of pegylated IFN for the prevention and treatment of hepatocellular carcinoma.