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研究概要【臨床研究部門】
主研究者：野口正典
臨床研究部門では、がん患者さんに対するテーラーメイド型のペプタイドワクチン療法開発のために探索的試験や臨床試験をおこなっています。
2009年9月に文部科学省の「知的クラスター創成事業（グローバル拠点型）」（平成22年度より地域イノベーションクラスタープログラムに名称変更） に福岡県、久留米市が提案した「久留米高度先端医療開発クラスター」が採択されました。このプロジェクトは、久留米地域に高度先端医療の分野に関連する企業、研究者、研究機関が集積し、がんを中心とした高度な治験がグローバルに展開され、世界中からがん患者や家族が治療に訪れ、また、関連する医療機器やバイオ試薬、バイオツールが生産される世界的な高度先端医療開発拠点へと自立・発展を目指すものです。研究テーマは、1） 肺がん、肝臓がん及び膀胱がん症例に対するテーラーメイドがんペプチドワクチン療法の実用化研究、2） がんワクチンゲノミクスに基づくがんワクチン適格性予測診断キット開発及びワクチン副作用診断キットの研究開発、3） がん研究・診断用新規バイオツールの開発の3テーマです。テーマ1が、今回のプロジェクトの中心ですが、全国19の共同研究施設でがん患者を対象にペプチドワクチンの無作為比較臨床試験を行うものです。
前立腺癌に対するペプチドワクチン療法に関しても実用化研究を進めています。2010年6月には一部の前立腺癌患者に対して厚労省の「高度医療」（第3項先進医療）に認定されました。また、久留米大学発ベンチャー企業であるグリーンペプタイド社と前立腺癌に対するペプチドワクチンの創薬化をすすめています。第Ⅰ相臨床治験を終了し、大規模第Ⅲ相臨床治験を企画しています。
がんワクチン療法開発領域では、現在、積極的な臨床研究がおこなわれていますが、臨床効果を予測できる的確なバイオマーカーは未だ存在しないのが現況です。細胞性免疫反応（CTL反応）が、多くの臨床研究で免疫バイオマーカーとして報告されていますが、臨床効果を予測できるほどの的確なバイオマーカーとは言い難い状況です。それは血液中には、たとえ抗原特異的CTLが存在するとしても、抗原特異的CTL前駆細胞は１万個に１個以下しか存在しないことに由来するといえる。従って、たとえワクチン療法により10倍ないしは100倍に賦活化されたとしても1％ 以下です。これまでの細胞性免疫反応（CTL反応）には、ELISPOT法、遊離インターフェロン測定法、51Cr－遊離法・CTL-前駆細胞算出法、細胞内サイトカイン染色法、HLA-Multimer 法が報告されています。しかしながら、投与ペプチドに対する細胞性免疫反応（CTL反応）の測定技術はいまだ世界標準のものがなく、再現性や感度上の課題を抱えています。がんワクチン療法を開発するには、的確なバイオマーカーの開発と免疫モニタリング重要であることは明白です。現在、我々は、LUMINEX法を用いたIgG測定、ならびに網羅的遺伝子解析手法を用いて免疫バイオマーカーの開発をおこなっています。
Clinical Research Division
Overview of research activities
Masanori Noguchi, Division Chief
The Clinical Research Division was established in 2009 to promote basic and clinical research on cancer, with a particular focus on development of tailor made peptide vaccines for the treatment of cancer. Our division has been conducting translational research (TR) and clinical trials of peptide vaccinations using tumor antigen peptides optimized for individual patients.
The Kurume Cutting-edge Medical Cluster was recognized by the Japanese Ministry of Education, Science, Sports, and Culture in 2009 as a project of the Knowledge Cluster Initiative (now known as the Area Innovation Cluster Program). Based on the concept of the Fukuoka BioValley Project - the core project to make the Kurume region a global center for research, we are promoting the Kurume Cutting-edge Medical Research Cluster by implementing three major strategies: research and development of peptide vaccines for cancer treatment, the biggest achievement from our past research; development of biotech talent at Kurume Bio College; and exchanges and collaboration with cutting-edge research clusters overseas. We study cutting-edge treatments mainly for cancer, the most common cause of death and a serious national problem in Japan. Three phase II randomized clinical trials of personalized peptide vaccines for patients with lung, liver and bladder cancer are ongoing at the Clinical Research Division and Cancer Vaccine Development Division under collaboration with 19 institutions in Japan.
The personalized peptide vaccination developed at the Kurume University Hospital for HLA-A24 positive patients with advanced prostatic cancer who are unable to use docetaxel was approved by the Advanced Medical Evaluation System of the Health and Welfare Labor Ministry in 2010. This means that now personalized peptide vaccine treatment can be covered by medical insurance. In addition, we finished a phase I clinical trial of personalized peptide vaccine for patients with advanced prostate cancer with safe results and long survival. Now we are planning a large-scale phase III clinical trial for advanced prostate cancer using peptide vaccination.
Many clinical studies of therapeutic cancer vaccines are currently underway. There have been slow but substantial advances in peptide vaccines. However, there are as yet no definite biomarkers to predict clinical responses, and this is hampering the development of cancer vaccines. Cytotoxic T lymphocyte (CTL) response has been reported as an immunological biomarker in many clinical trials, but the statistical powers have not been strong enough to warrant assignment as a definite biomarker. This could be in part due to the lower sensitivity of CTL assays because of the CTL precursor frequency in the circulation is generally lower than 1 in 10,000 peripheral blood lymphocytes. The current available T cell assays possess insufficient sensitivity and reproducibility for monitoring immune responses in vaccinated patients. Various T cell assays for quantifying and characterizing antigen-specific T cell responses, including ELISPOT, ELISA, intracellular cytokine staining (ICS), 51Cr-release cytotoxicity assay, peptide-MHC multimer, and proliferation assay (3H-thymidine uptake and CFSE), have been extensively studied. Using these T cell assays, increasing numbers of studies have reported significant correlations between clinical benefits and immunological responses in a limited number of patients. However they are often inconsistent and unreproducible in other studies, because no universal standards have been established in the current T cell assays, which continue to be modified on a regular basis. It is obvious that immunological biomarkers are needed so that appropriate assay conditions can be defined and implemented. We are developing immunological biomarkers using IgG responses measured by LUMINEX system and genomics profiles by microarrays.