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研究概要【がんワクチン分子部門】
部門長:山田 亮
2010年度はがんワクチンにとって大きな節目となる1年でした。米国では前立腺がんを対象とするがんワクチン“Provenge”が4月に医薬品承認となりました。これは細胞ワクチンで久留米大で開発中のペプチドワクチンとは異なりますが、日米欧3極の主要国でがんワクチンが承認された最初のケースとなりました。6月には久留米大のテーラーメイドがんペプチドワクチンが前立腺がんの一部の患者さんを対象として高度医療（第3項先進医療）として認定され、保険診療との併用（いわゆる混合診療）が可能となりました。医薬品承認とは異なりますが、厚生労働省によってがんワクチンが認められた第1号となり、日米欧の主要国で規制当局が何らかの形で認めたがんワクチンとしては2番目となりました。
研究面では、次世代型がんペプチドワクチンの開発に向け、新規免疫アジュバントの開発やカクテル製剤の検討が行われています。また、臨床研究においてはランダム化比較試験の実施や新規バイオマーカーの探索が行われています。
平成21年4月に開設したがんワクチン外来も2年経過し、毎月の受診者数もほぼ落ち着きました。毎月の外来受診者数は300人前後、平成22年度の延べ受診者数は4014人、新患の総数は330人となっています。
The year 2010 was a big year for cancer vaccines. Provenge, a cellular cancer vaccine for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer, was approved by the Food and Drug Administration in the United States in April. This was the first approval of a cancer vaccine in the US, EU or Japan. In June of this year, the personalized peptide vaccine therapy developed by Kurume University was approved as an innovative therapy by the Ministry of Health, Labor, and Welfare of Japan. This is the first cancer vaccine approved by the Japanese government, and although it differs from a pharmaceutical drug approval, it represents only the second government-approved cancer vaccine in the US-EU-Japan triad.
On the basic research front, we have started work on new oil immuno-adjuvant and cocktail vaccine projects, with the aim of developing next-generation cancer vaccines. Randomized clinical trials of personalized peptide vaccine for advanced bladder cancer, lung cancer, and liver cancer have been started, and related exploratory studies of biomarkers are progressing as well.
It is now two years since the establishment of our Cancer Vaccine Outpatient Clinic (April of 2009), and the cumulative number of new patients and patient visits in 2010 totaled 330 and 4,014, respectively.
研究活動／基礎研究
がんペプチドワクチン用新規アジュバントの開発
がんワクチンで代表されるようにワクチン療法は感染症予防以外の分野にも拡大しつつあり、抗原も微生物の全菌体からペプチドに至るまでさまざまである。これらの新たなワクチンに対応する新規アジュバント（免疫増強剤）の開発が進められているが、臨床研究で使用可能なアジュバントはクリニカルグレードのフロイント不完全アジュバント（モンタナイドISA51VG）のみである。そこで、われわれは、医薬品グレードのミネラルオイルとソルビタンモノオレートからなる新規オイルアジュバントNH2を開発した。マウスを用いた非臨床試験では、抗原ペプチドに対してISA51VGと同程度の液性免疫増強効果が認められた。一方、細胞性免疫増強効果ではNH2のほうが勝っていた。ペプチドワクチン第1相臨床試験においても免疫増強作用が確認された。これらの結果から、NH2はペプチドワクチンに適したアジュバントであることが示された。
Evaluation of a new oil adjuvant for use in peptide-based cancer vaccination
Vaccine therapies are increasingly being implemented to treat various diseases, and the antigens being used now range from whole microorganisms to fine molecules such as peptides. Accordingly, there is a need for new adjuvants to support these new applications. Here we report the development of a new oil adjuvant formula, NH2, using pharmaceutical grade mineral oil and sorbitan monooleate, and its effects on peptide vaccination at both the pre-clinical and clinical levels. The adjuvant effect of NH2 on peptide-induced cellular immunity in mice was superior to that of Montanide ISA51VG, a commercially available incomplete Freund’s adjuvant for clinical use, although no significant difference was observed between the two adjuvants on peptide-induced humoral immunity. The adjuvant effects of NH2 were also confirmed in a Phase-I clinical trial of peptide vaccines in patients with advanced cancers. These results suggest that NH2 is a suitable adjuvant for peptide vaccination, particularly for cancer vaccines.
(Iseki K, et al., Cancer Sci. 2010 Oct;101(10): 2110-4.)
研究活動／臨床研究
膀胱がんに対するペプチドワクチンの臨床試験
膀胱がんの標準的薬物療法MVAC（メソトレキセート、ビンブラスチン、アドレアマイシン、シスプラチン）に対し耐性を示した進行もしくは転移膀胱がん患者を対象としたテーラーメイドがんペプチドワクチン療法の第Ⅰ相臨床試験が北里大学との共同で実施された。その結果、10例中1例で完全寛解、部分奏功1例、不変2例であった。無増悪生存期間（がんの進行が抑えられた期間）の中央値は3ヶ月、全生存期間の中央値は8.9ヶ月であった。不変を含む奏功例4例の無増悪生存期間と全生存期間の中央値はそれぞれ21ヶ月と24ヶ月であった。進行がん患者を対象とするがんワクチン療法の臨床試験において完全寛解が得られることは極めてまれである。これらの成績に基づき、ランダム化第Ⅱ相比較試験を多施設共同で現在実施中である。
A phase I study of personalized peptide vaccination for advanced urothelial carcinoma patients who failed treatment with methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin.
To investigate the safety and immune responses of personalized peptide vaccine (PPV) in patients with advanced urothelial carcinoma (UC) for whom therapy with methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin (MVAC) has failed, a phase I trial was designed. Ten patients with MVAC-refractory advanced or metastatic UC were treated with personalized peptide vaccine once a week for 12 weeks.
The peptide vaccination was safe and well tolerated with no major adverse effects. Increased cytotoxic T lymphocyte response and anti-peptide IgG titre were observed in post-vaccination sera in eight patients. Clinical responses were as follows: one complete response, one partial response, two stable disease and six progressive disease. Median progression-free survival and overall survival were 3.0 and 8.9 months, respectively. In the four responders, median progression-free survival and overall survival were 21 and 24 months, respectively. These results confirmed the safety of PPV and showed that PPV boosted immune responses in advanced UC.
(Matsumoto K, et al., BJU Int. 2010 Dec 16. doi: 10.1111/j.1464-410X.2010.09933.x. [Epub ahead of print])
脳腫瘍に対するペプチドワクチンの臨床試験
膠芽腫に対するワクチン単独療法の臨床試験（第Ⅰ相試験）では、21例中5例（24％）で腫瘍の部分縮小が認められ、全生存期間の中央値は18ヶ月であった。ちなみにワクチン非投与では12ヶ月程度が見込まれることから1.5倍の生存期間延長効果と推測される。この結果を受けてグリーンペプタイド社はHLA-A24陽性の膠芽種を対象としたテーラーメイドがんペプチドワクチン単独療法の治験（第Ⅰ相試験および継続投与試験）を2005年より実施した。この試験には12名の患者がエントリーし、重篤な有害事象は認められず安全性が確認された。また全生存期間の中央値は10.6ヶ月（膠芽種と診断されてから18.9ヶ月）であった。現在の世界的標準治療薬となっているテモゾロミドの全生存期間の中央値は7.3ヶ月であることからかなり期待されている。
Phase I trial of a personalized peptide vaccine for patients positive for human leukocyte antigen-A24 with recurrent or progressive glioblastoma multiforme
Personalized selection of suitable peptides for patients could offer a novel approach to developing cancer vaccines that boost anticancer immunity. We present the results of a phase I trial of 14 kinds of vaccine candidates (ITK-1) in patients with recurrent or progressive glioblastoma multiforme (GBM).
From January 2006 to January 2008, 12 patients from eight Japanese hospitals who were positive for human leukocyte antigen-A24, including 10 patients refractory to temozolomide (TMZ), were enrolled. The dose escalation trial included three dose groups (1 and 3 mg) to determine the safety and tolerability of ITK-1 peptides.
No serious adverse drug reactions were encountered, and treatment was well tolerated. The vaccine induced dose-dependent immune boosting. The recommended dose of ITK-1 peptides was 3 mg/peptide. The safety and increased frequency of immune boosting offers potential clinical benefits in cases of recurrent or progressive GBM, even in TMZ-refractory settings.
(J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3): 337-44. Epub 2010 Dec 13.)
がんワクチンの臨床評価のためのバイオマーカーの探索
がんペプチドワクチン療法を受けている患者の全生存期間を反映するバイオマーカーの探索をすすめている。ワクチンペプチド反応性細胞傷害性Ｔ細胞（CTL）およびペプチド特異的IgG抗体が全生存期間と相関するか否かについて500症例の血液を用いて検討した。その結果、ワクチン開始前のリンパ球数、IgG抗体反応の増強、およびパフォーマンスステータスが全生存期間と高い相関を示した。進行前立腺癌患者のうち、900日以上生存した長期生存者と300日以内で死亡した短期生存者についてCTLとIgGの全生存期間との相関を調べたところ、長期生存者ではIgGの著名な増加が認められた。これらの結果より、リンパ球数とペプチド特異的IgG応答はがんワクチン療法のバイオマーカーとなることが示された。
Assessment of immunological biomarkers in patients with advanced cancer treated by personalized peptide vaccination
To investigate immunological biomarkers to predict overall survival of advanced cancer patients under treatment with personalized peptide vaccination, correlations between overall survival and biomarkers, including cytotoxic T lymphocyte (CTL) and immunoglobulin G (IgG) responses to the vaccinated peptides, were investigated in 500 advanced cancer patients who received personalized peptide vaccination. Lymphocyte counts prior to the vaccination and increased IgG response to the vaccinated peptides, along with performance status, all correlated well with overall survival. To confirm the superiority of IgG response to CTL response, the samples from advanced castration-resistant prostate cancer patients who survived more than 900 days (n=20) and those who died within 300 days (n=23) were analyzed further. As a result, both the numbers of peptides to which increased IgG responses were observed, and the fold increases in IgG levels were significantly higher in long-term survivors (P= 0.000282 and P=0.00045). In contrast, the differences in CTL responses between the two groups were not statistically significant. Both lymphocyte numbers and IgG response were thus suggested to be useful biomarkers of cancer vaccine in advanced cancer patients.
(Cancer Biol Ther. 2011 Jan 12;10(12):1266-79. Epub 2010 Dec 15.)
前立腺がんに対する臨床成績
ホルモン不応性再燃前立腺がんに対しては抗癌剤エストラムスチン（EMP、estramustin phosphate）が標準治療として使用されてきた。EMP不応例に対しワクチンと低用量EMPとの併用療法を実施したところ、全生存期間の中央値は22.1カ月であり、世界標準となりつつあるドセタキセル・プレドニン併用療法の18.9カ月よりも良好な結果が得られた。ランダム化比較試験の結果でも無増悪生存期間が対照群の2.7カ月に対しワクチン併用群では8.5カ月と著明な効果が認められている。
テーラーメイドがんペプチドワクチン療法は前立腺がんを適応症として2010年６月１日付で厚生労働省より高度医療（第3項先進医療）として認定された。具体的には、肝機能や腎機能の低下等の理由によりドセタキセル不適格であるホルモン不応性再燃前立腺がんであり、かつHLA (human leukocyte antigen)－A24陽性であるものに限定されている。ワクチンに関わる費用は患者の全額負担であるが、高度医療に認定されたことで併用療法に関しては健康保険が適応されることになり患者の経済的負担軽減に大きく貢献することになった。この制度は海外承認国内未承認薬のドラックラグ解消や適応外使用に対応するために新設されたものであり、国内国外いずれにおいても未承認の薬が薬事承認以外の形で認められた最初のケースとなった。
久留米大学発ベンチャー企業、（株）グリーンペプタイドはHLA-A24陽性のホルモン不応性再燃前立腺がんを対象としたテーラーメイドがんペプチドワクチン・低用量エストラムスチン併用療法の治験（第Ⅰ相試験および継続投与試験）を2005年より実施した。試験には15名の患者がエントリーし、重篤な有害事象は認められず安全性が確認された。また、全生存期間の中央値は22.9ヶ月であった。アカデミアでの臨床研究の結果がGCP（good clinical practice）下でコントロールされた多施設共同試験においても再確認されたことは実用化に向けて非常に大きな意義を持っている。
A randomized phase II trial of personalized peptide vaccine plus low dose estramustine phosphate (EMP) versus standard dose EMP in patients with castration resistant prostate cancer
Personalized peptide vaccination (PPV) combined with chemotherapy could be a novel approach for many cancer patients. In this randomized study, we evaluated the anti-tumor effect and safety of PPV plus low-dose estramustine phosphate (EMP) as compared to standard-dose EMP for HLA-A2- or -A24-positive patients with castration resistant prostate cancer. Patients were randomized into groups receiving either PPV plus low-dose EMP (280 mg/day) or standard-dose EMP (560 mg/day). After disease progression, patients were switched to the opposite regime. The primary end point was progression-free survival (PFS). We randomly assigned 28 patients to receive PPV plus low-dose EMP and 29 patients to receive standard-dose EMP. Nineteen events in the PPV group and 20 events in the EMP group occurred during the first treatment. Median PFS for the first treatment was 8.5 months in the PPV group and 2.8 months in the EMP group with a hazard ratio (HR) of 0.28 (95% CI, 0.14-0.61; log-rank P = 0.0012), while there was no difference in median PFS for the second treatment. The HR for overall survival was 0.3 (95% CI, 0.1-0.91) in favor of the PPV plus low-dose EMP group (log-rank, P = 0.0328). The PPV plus low-dose EMP was well tolerated without major adverse effects and induced increased levels of IgG and cytotoxic-T cell responses to the vaccinated peptides. PPV plus low-dose EMP was associated with an improvement in PSA-based PFS as compared to the standard-dose EMP alone.
(Cancer Immunol Immunother. 2010 Jul;59(7):1001-9. Epub 2010 Feb 10.)
A phase I study of personalized peptide vaccination using 14 kinds of vaccine in combination with low-dose estramustine in HLA-A24-positive patients with castration-resistant prostate cancer
This study was performed to evaluate the safety, tolerability, immune response, and antitumor activity of a combination of personalized peptide vaccination (PPV) and estramustine phosphate (EMP) in patients with castration-resistant prostate cancer (CRPC). In a phase I dose-escalation study, four peptides showing the highest levels of peptide-specific immunoglobulin G (IgG) to 14 vaccine candidates (ITK-1) were subcutaneously injected once a week in three different dose settings (1, 3, and 5 mg per peptide) for 6 weeks with a low dose of EMP, and the patients were followed by an extension study (maximum 2 years) either weekly or bi-weekly with six PPV injections with low dose EMP as one course. Fifteen patients were enrolled in the phase I study. No serious treatment-related adverse events were observed. The most common adverse events were grade 2 skin reactions at the injection sites. The maximum acceptable dose of ITK-1 was 8.643 mg. There were no treatment-related systemic adverse events of grade 3 or more, and maximum tolerated dose could not be determined. Cytotoxic T lymphocyte responses measured by interferon-γ release assay were boosted in 10 of 15 (67%) patients, and IgG responses were boosted in 7 of 15 (47%) patients. Twelve patients proceeded to the extension study, and the median survival time was 23.8 months during a median follow-up of 23.8 months.
PPV treatment for HLA-A24 positive patients with CRPC could be recommended for further stages of clinical trials because of its safety and high frequency of boosting immune responses.
(Prostate. 2011 Apr;71(5):470-9. doi: 10.1002/pros.21261. Epub 2010 Sep 28.)
がんワクチンが高度医療に認定
ランダム化比較試験で有効性が示されたことにより、平成22年６月１日付で前立腺がんを対象とした「テーラーメイドがんペプチドワクチン療法」は厚生労働省の高度医療（第３項先進医療）に承認されました。「高度医療」とは、海外ですでに承認されているが国内では未だ承認されていない医薬品やすでに国内で承認されているけれど適応症が限定されている医薬品を特定の医療機関で使用できるようにするために平成20年に新設された制度です。海外で広く使われている新薬が国内では承認手続きに長い年月を要しまだ使用することができない、いわゆる「ドラッグラグ」を解消することを主たる目的としていたため、「がんペプチドワクチン」のような国内外において全く承認されていない医薬品はこれまで「高度医療」として認定されていませんでした。
「がんペプチドワクチン」が国内外未承認薬としてははじめて「高度医療」に認定されたことは、きわめて画期的なことであり、我が国の新薬開発に新たな道が開かれたことになります。これにより、大学における先端医療研究の実用化が今後急速に推進されると期待されています。
がんワクチン外来
平成21年4月の「がんワクチン外来」開設から２年経過し、毎月の受診者数もほぼ落ち着きました。毎月の外来受診者数は300人前後、平成22年度の延べ受診者数は4014人、新患の総数は330人となっています。
研究成果の一般市民への還元
がんワクチン分子部門では、研究成果の一般市民への還元およびがんペプチドワクチン療法の普及を目的として市民公開講座を開催しています。
●市民公開セミナー「がん治療最前線」
福岡県南部地域の商工会議所の協力を得て、アクサ生命（株）との共催でがんペプチドワクチンに関する市民公開セミナーを開催しました。
| 日時 | 会場(開催地) | ||
|---|---|---|---|
| 第1回 | 2010/5/24 | 10:00～11:30 | 久留米商工会議所(福岡県久留米市) |
| 第2回 | 2010/6/2 | 10:00～11:30 | 柳川商工会議所(福岡県柳川市) |
| 第3回 | 2010/6/2 | 18:30～20:00 | 八女商工会議所(福岡県八女市) |
| 第4回 | 2010/6/8 | 18:30～20:00 | 久留米商工会議所(福岡県久留米市) |
| 第5回 | 2010/6/16 | 18:30～20:00 | 大川商工会議所(福岡県大川市) |
| 第6回 | 2010/6/23 | 18:30～20:00 | 筑後商工会議所(福岡県筑後市) |
●市民公開講座「あなたの前立腺大丈夫ですか？」
日時：平成22年10月2日 13:30-15:30
場所：福岡都久志会館大ホール（福岡市）
●市民公開講座「北部九州から発信する世界最先端のがん治療」
日時：平成22年11月27日 13:30-16:00
場所：西日本総合展示場（北九州市）
研究活動／在外研究報告
NY-ESO-1ペプチドを用いた抗体のエピトープ解析：Ludwig Institute for Cancer Researchでの在外研究
小松誠和
NY-ESO-1はがん精巣抗原の一つであり、がん細胞で強い発現を認めるものの、正常細胞では発現が認められない（精巣を除く）。それ故、がん免疫療法における免疫力を増加させる抗原として研究開発が進められている。NY-ESO-1に対する免疫応答は主としてCD8陽性T細胞やCD4陽性T細胞による細胞性免疫に関する報告が多数を占めており、体液性免疫（代表例として抗体）に関する報告は上述のものと比較して少ない。そこで、LICRでの在外研究としてNY-ESO-1ペプチドを用いた抗体のエピトープ解析を行った。実験の結果、いくつかの抗体反応が主としてNY-ESO-1のN末端側に認められた。これらの結果は、バイオマーカーとしての利用可能性のみならず、がんワクチン開発の理解に寄与するものと考えられる。
A phase I study of personalized peptide vaccination for advanced urothelial carcinoma patients who failed treatment with methotrexate, vinblastine, adriamycin and cisplatin.
NY-ESO-1 is one of most antigenic cancer-testis antigens. It is expressed in various cancers but not normal adult tissues apart from testis. Therefore NY-ESO-1 is a good candidate antigen for immunotherapy. Immune responses against NY-ESO-1 were reported in many studies, especially the CD8+ T cell responses and CD4+ T cell responses.
Moreover, spontaneous antibody response against NY-ESO-1 has been recognized as a biomarker for anti-NY-ESO-1 cellular immunity. Although broad antibody response has been reported, detailed antibody epitope analysis has been limited.
To finely map linear NY-ESO-1 epitopes, I have done some anti-peptide ELISA using some NY-ESO-1 peptides
Moreover, spontaneous antibody response against NY-ESO-1 has been recognized as a biomarker for anti-NY-ESO-1 cellular immunity. Although broad antibody response has been reported, detailed antibody epitope analysis has been limited.
This effort on characterization the fine humoral immune response may allow us to discover novel biomarker and may also help vaccine design.